O Grêmio começa nesta quarta-feira, às 21h30min, contra o Sportivo Luqueño, em Assunção, a busca pelo único título que ainda falta na sua história: a Copa Sul-Americana. Em seis participações na competição continental, o Tricolor teve a sua melhor campanha em 2012, quando os comandados de Vanderlei Luxemburgo foram eliminados pelo Millonarios, da Colômbia, nas quartas de final, após vitória em Porto Alegre por 1 a 0 e derrota em Bogotá por 3 a 1.
Em 2021, o Grêmio disputou o torneio pela última vez. Na oportunidade, após fazer a melhor campanha geral, os comandados de Felipão foram eliminados pela LDU, do Equador, nas oitavas de final, com vitória em Quito por 1 a 0 e derrota em Porto Alegre por 2 x 1 − a regra do gol fora definiu o eliminação.